Ciò li portò pericolosamente vicini al Lazio dove, alla metà del IV secolo a.C., i Romani avevano acquisito il predominio politico del territorio conquistandolo con le armi e controllando i flussi di gente e mercanzie mediante colonie ed alleanze con cittadine amiche. Le segnalazioni di continue incursioni ben oltre il fiume Liri iniziarono a giungere all'Urbe con regolare ed inquieta cadenza tanto da spingere le autorità ad inviare osservatori.
Prima o poi lo scontro tra i due popoli doveva inevitabilmente accadere.
I Romani, dal canto loro, avevano già subito l'onta dei Celti e del loro capo Brenno ("Vae victis!" - 386 a.C.), uscendo da quella situazione solo con diplomazia e molto denaro. In seguito a questo avvenimento assunsero come priorità assoluta il controllo dei territori e delle popolazioni stanzianti limitrofe Roma. A nord i continui tafferugli con gli Etruschi davano loro filo da torcere ma erano controllabili, a sud i Volsci ed altre popolazioni latine erano state più volte ridimensionate nelle loro mire di autonomia tanto da averle indebolite drasticamente. Si aprivano così per i Romani i territori delle fertili pianure sia del fiume Liri sia, più a sud, della Campania. Esattamente verso la direttrice di espansione dei Sanniti.

Per ambedue i popoli l'area del medio Liri divenne di importanza cruciale e fu nel contendersi quest'area che iniziò la grande lotta per la supremazia sull'Italia. Erano in gioco necessità fondamentali, oltre ai fertili terreni ed alle risorse minerarie, anche la libertà di entrambi i popoli.
Lo scontro con i Romani fu dunque inevitabile ma ambedue i contendenti si resero conto subito della consistenza belligera dell'avversario e l'approccio sbagliato al problema.
Sicuramente, dopo le prime battaglie, entrarono in azione più le parole che le armi, essendo coscienti del fatto che combattendo tra di loro indebolivano le rispettive difese contro gli attacchi di altre popolazioni italiche.
Così, nel 354 a.C., fu stipulato un trattato tra i Sanniti ed i Romani dove venivano sanciti i termini di una pace che delimitava le aree territoriali dei due popoli.

Ovviamente si trattava di un accordo tra uguali, tra due poteri della stessa statura, e fu il primo trattato firmato dai Romani con un popolo al di fuori del territorio laziale. Il trattato, più che altro un compromesso, fu discusso dagli emissari dei due popoli e sanciva per ambedue sia diritti che obblighi e quindi, oltre a delimitare le rispettive aree territoriali di influenza, ne individuava anche il loro limite fisico: il fiume Liri.
Nessuno doveva oltrepassare quel limite, altrimenti il trattato sarebbe decaduto e si sarebbe tornati alle armi.
Per molto tempo il patto fu rispettato, forse per più di dieci anni. In questo lasso di tempo ambedue i popoli si spinsero verso il medio Liri senza mai oltrepassarlo, ma i Sanniti rafforzarono la propria presenza nei territori campani la cui area, pur se non compresa nel trattato, era comunque situata dalla parte del fiume Liri di loro competenza.

I Romani iniziarono a temere questo controllo sannita su territori così vasti e ricchi di risorse naturali tanto da meditare un intervento armato. Ma ciò significava infrangere un patto consacrato agli Dei e, per le credenze dell'epoca, era un passo da ponderare seriamente. Per non rompere la pace siglata aspettarono di trovare il momento propizio ed il modo adatto per non attirarsi la collera divina. La Campania settentrionale divenne quindi il nuovo pomo della discordia ed ai Romani si presentò presto un avvenimento che permise loro di oltrepassare i limiti del Liri sanciti dal trattato di pace senza infrangerlo.
Nel 343 a.C. i Sanniti si trovarono a contatto con i Sidicini, gente di lingua osca che popolava il territorio di Teanum sul confine occidentale del Sannio e che, purtroppo, occupava una zona cruciale per le loro mire espansionistiche. Infatti la zona dei Sidicini si trovava sulla direttrice naturale di penetrazione che dal Sannio conduceva in Campania settentrionale, per cui era importante assumerne il controllo.
Allarmati, i Sidicini invocarono l'aiuto dei Campani, cioè proprio di quelle genti che gli stessi Sanniti in passato avevano aiutato a rivendicare una propria autonomia sostenendoli nella lotta di liberazione dal giogo dei colonizzatori etruschi e che in seguito si erano organizzati in una Lega controllata dalla città di Capua.

Ai Sanniti non piacque l'intromissione dei Campani e mossero loro contro, conquistando tutti i territori intorno alla città di Capua. A quel punto, secondo Tito Livio, i Campani chiesero l'intervento di Roma, che si fingeva restia ad intervenire per non infrangere il patto siglato. In effetti la zona dove si svolsero questi avvenimenti era nel territorio spettante al controllo dei Sanniti, a sud del fiume Liri, come stabilito dal trattato del 354. Ma Roma, consapevole che mantener fede a quel trattato significava far crescere una potenza militare capace di minacciare le proprie mura cittadine, intervenne in aiuto dei Campani inviando l'esercito a Capua. Più che altro furono le famiglie senatoriali romane a spingere verso l'interventismo, allettate dall'accaparramento di quelle fertili terre.

Lo stratagemma che infranse il patto romano-sannitico fu quello di concedere la cittadinanza romana ai capuani.
I Sanniti, dall'altra parte, non potevano tollerare che i Campani, e quindi i Sidicini, passassero sotto l'influenza romana. La contesa tra le due potenze sfociò subito in guerra. Dopo una prima serie di vittorie romane, come quella al monte Gauro, vicino Napoli, ed a Suessula, i Sanniti con grande audacia riuscirono a controbattere ed a far ripiegare le forze nemiche quasi al di fuori dei territori della Campania settentrionale.
Tra i Magister Equitum e Consoli romani che scesero in campo, si ricordano Marco Valerio Corvo, Caio Marcio Rutilo ed Emilio Mamercino. Dei Meddix sanniti gli storici romani non hanno tramandato nulla.
In seguito, dopo il tributo di sangue versato in due anni di guerra, ambedue le forze antagoniste si resero conto che la questione doveva essere risolta in modo diverso dalla guerra, visti i continui e ripetuti attacchi di altre popolazioni italiche da dover fronteggiare ambedue per proprio conto. Così ripristinarono il trattato del 354 con alcune modifiche che portarono la Campania settentrionale sotto l'influenza di Roma, lasciando ai Sanniti le terre dei Sidicini e quindi l'importante controllo delle vie d'accesso alla stessa Campania.

Anche se per i Romani rimaneva aperto, per i collegamenti con i territori del meridione, solo l'accesso costiero di Terracina, il ripristino dell'intesa romano-sannitica permise a Roma di sistemare le velleità di ribellione scaturite in seno ad alcune popolazioni latine ed etrusche, evitando così di dover combattere su più fronti.
Analizzando questi avvenimenti, possiamo sicuramente affermare che di necessità si fece virtù e che comunque anche questa volta si trattò di un "foedus aequum" (trattato equo), stipulato tra eguali. E' da sottolineare che le condizioni imposero la rinuncia romana alla difesa del popolo per il quale la guerra era iniziata ed il conseguente abbandono di un'area strategicamente importante per i contatti con il sud della penisola.
Purtroppo la ratifica del rinnovato trattato, anche se procurò una lunga pace tra i due popoli, diminuì sensibilmente la potenza d'intervento dei Sanniti, compromessa dall'ampliamento della sfera d'influenza romana su di un territorio ormai tanto vasto da rivaleggiare con quello originario del Lazio. Infatti il controllo romano di quelle terre apportò nuove braccia e tributi a Roma che inevitabilmente si tradussero in un accrescimento sia demografico che militare e quindi economico.
Le mire espansionistiche di Roma volgevano ormai essenzialmente al sud. Poco tempo dopo la ratifica del trattato iniziarono le annessioni con il sistema delle "colonie latine", cioè agglomerati urbani sotto controllo romano, coinvolgendo molti insediamenti sia nell'attuale area frusinate che nella Campania occidentale, troppo vicino ai territori storici dei Sanniti.